Medicația hormonilor sexuali: ghid complet pentru endocrinologi — anticoncepționale, terapie de substituție hormonală, antiandrogeni și inhibitori de aromatază
- Fundamentele farmacologice: de ce contează diferența
- Estrogeni: de la sinteză la molecule bioidentice
- Progestative: generații, profiluri androgenice și selecție clinică
- Contraceptive orale combinate (COC) — selecție pe diagnostic
- Progestative în monoterapie (POP, implant, DIU-LNG și injectabil)
- Terapia hormonală de substituție (THS) la menopauză
- Androgeni și testosteron — hipogonadism și HSDD
- Antiandrogeni — SOPC, hirsutism și acnee androgenică
- Inhibitori de aromatază, agenți GnRH și SERM
- Cadre decizionale, stratificarea riscurilor și interacțiuni medicamentoase
Fundamentele farmacologice: de ce contează diferența
În practica endocrinologică și ginecologică modernă, preparatele hormonale pe bază de steroizi sexuali stau la baza managementului unui spectru larg de afecțiuni: de la tulburările axului reproductiv și patologiile hiperandrogenice, până la tranziția menopauzală, insuficiența ovariană și hipogonadismul masculin. Deși atât contraceptivele, cât și terapiile hormonale utilizează aceleași clase moleculare de estrogeni și progestativi, raționamentul clinic, dozajul, afinitatea receptorilor, impactul metabolic și profilul de risc ale acestor două categorii sunt fundamental diferite.
Contraceptivele hormonale combinate utilizează doze suprafiziologice de estrogen sintetic potent (etinilestradiol) cu scopul explicit de a suprima complet axa hipotalamo-hipofizo-ovariană. Terapia de substituție hormonală (THS) utilizează doze fiziologice de estrogen bioidentic pentru a compensa declinul funcției ovariene la menopauză. Axa centrală este deja hiperactivă, cu niveluri crescute de LH și FSH. Această diferență de filozofie terapeutică dictează indicații, riscuri și monitorizare complet separate.
Înțelegerea acestor nuanțe este critică atunci când medicul se confruntă cu scenarii clinice complexe: pacienta cu sindrom de ovare polichistice (SOPC) care dorește concomitent contracepție și controlul hiperandrogenismului; femeia cu endometrioză la care trebuie suprimate leziunile fără a compromite fertilitatea pe termen lung; sau pacienta în perimenopauză care necesită atât contracepție, cât și ameliorarea simptomelor vasomotorii.
Ghidul de față sintetizează datele din 10 clase terapeutice de hormoni sexuali, structurând informația conform ghidurilor internaționale actualizate: ESE 2024–2025, ESHRE 2022–2023, IMS 2025–2026, Endocrine Society 2018–2024, ASRM/ESHRE PCOS Guideline 2023 și recomandările actualizate ale EMA.1,2,3
Trei restricții majore de prescripție sunt în vigoare:
(1) Acetat de ciproteronă ≥10 mg/zi (Androcur): restricție EMA februarie 2020 pentru risc de meningiom dozodependent;
(2) Acetat de nomegestrol și acetat de clormadinon: restricție EMA iulie 2022;
(3) Acetat de medroxiprogesteron depot 150 mg (Depo-Provera): semnal emergent Roland et al., BMJ 2024 (DOI 10.1136/bmj-2023-078078), OR 5,55 (95% CI 2,27–13,56) la utilizare ≥1 an.4,5
Estrogeni: de la sinteză la molecule bioidentice
Componenta estrogenică determină în mare măsură intensitatea impactului hepatic, riscul trombotic și forța de supresie a axului gonadotrop al unui preparat hormonal. Înțelegerea diferențelor biochimice fundamentale dintre estrogenii utilizați în contracepție și cei din THS este premisa oricărei decizii clinice raționale.
2.1 Etinilestradiol (EE); puterea și limitele sale
Etinilestradiol (EE) este un estrogen sintetic derivat din estradiol prin adăugarea unui grup etinil în poziția C17α. Această modificare structurală minoră îi conferă o rezistență masivă la degradarea enzimatică de prim pasaj hepatic, prelungindu-i substanțial timpul de înjumătățire și crescându-i biodisponibilitatea sistemică.6
Din punct de vedere farmacodinamic, EE prezintă o afinitate de legare la receptorul estrogenic alfa (ERα) de aproximativ două ori mai mare față de estradiolul natural, în timp ce afinitatea sa pentru receptorul ERβ este redusă la jumătate. Această selectivitate parțială pentru ERα, combinată cu rezistența la metabolizare, se traduce printr-un impact hepatic disproporționat: studiile comparative au demonstrat că administrarea de EE determină o creștere a globulinei de legare a hormonilor sexuali (SHBG) de ~385%, comparativ cu numai ~56% în cazul estradiolului valerat din Qlaira.7 Această amplificare a SHBG reduce drastic fracția liberă de testosteron, efect dorit în SOPC și acnee, dar care contribuie și la creșterea factorilor procoagulanți.
Studiu pivot (PMID 35279718) — COC cu EE față de COC cu estradiol valerat (Qlaira): EE → SHBG +385%, testosteron liber −72%; estradiol valerat → SHBG +56%, testosteron liber −39%. Preparatele cu EE rămân standardul pentru hiperandrogenism sever, dar cu prețul unui risc trombotic semnificativ mai ridicat.7
Dozele de EE au scăzut progresiv de-a lungul deceniilor: de la 50–150 mcg în preparatele din anii '60 la 20, 25 și 30–35 mcg în formulările actuale. Reducerea de doză nu elimină, ci doar modulează efectul hepatic.
2.2 17β-Estradiol și estradiol valerat — în contracepție și THS
17β-Estradiolul este estrogenul primar secretat de ovarul premenopauzal activ și molecula de referință pentru efectele estrogenice fiziologice. Este disponibil în mai multe formulări cu implicații de risc radical diferite în funcție de calea de administrare:
| Formulare | DCI (marca originală) | Doză tipică | Prim pasaj hepatic | Context terapeutic |
|---|---|---|---|---|
| E2 oral | Estradiol hemihidrat (Estrofem, Estreva) |
1–2 mg/zi | DA — efect hepatic semnificativ | THS orală; biodisponibilitate ~5% |
| E2 valerian oral | Estradiol valerat (Progynova); (Qlaira — cu dienogest) |
1–3 mg/zi (THS); 1–3 mg secvențial (COC) |
DA — hidrolizat rapid la E2 | THS orală; COC modern cu profil hepatic mai blând vs EE |
| E2 plasture transdermic |
Estradiol (Estraderm, Climara, Estradot, Menorest) |
25–100 mcg/24h | NU — bypass complet | THS preferată la paciente cu risc CV/trombotic |
| E2 gel transdermic | Estradiol (Oestrogel, Divigel, Estreva gel) |
0,5–1,5 mg/zi | NU | THS; doze ușor titrabile |
| E2 spray transdermic | Estradiol (Lenzetto) |
1,53 mg/puf, 1–3 pufuri/zi | NU | THS; alternativă la gel; transfer cutanat minim |
| Estrogeni conjugați | Estrogeni conjugați ecvini (CEE) (Premarin) |
0,3–0,625 mg/zi PO | DA — mix estronă sulfat | THS; date WHI; risc mai mare vs E2 transdermic |
| Estriol vaginal | Estriol (Ovestin cremă/ovule, Blissel) |
0,5 mg ×2/săpt. | Negligabil sistemic | GSM (sindromul genitourinar al menopauzei); sigur și la paciente cu antecedente de cancer mamar |
| Estradiol vaginal | Estradiol (Vagifem 10 mcg, Estring inel) |
10 mcg/tab ×2/săpt. | Negligabil sistemic | GSM; niveluri serice neglijabile la 10 mcg |
La pacientele cu THS care au factori de risc trombotic (IMC >30, vârstă >60 ani, trombofilie heterozigotă, fumat, imobilizare), estradiolul transdermic este strict preferat față de orice formulare orală, indiferent că vorbim de E2 oral, E2V oral sau CEE. Administrarea transdermică evită pasajul hepatic și nu generează creșterea factorilor coagulanți (RR TEV oral: 1,63; transdermic: 0,93 — meta-analiza Mohammed et al., JCEM 2015).8
2.3 Estetrolul (E4) — noua generație contraceptivă
Estetrolul (E4) este un estrogen natural de origine fetală, produs exclusiv de ficatul fătului uman în ultimul trimestru de sarcină, care a intrat recent pe piața contraceptivelor după aprobarea EMA în 2021. Se regăsește în preparatul Drovelis (denumit și Lydisilka în unele țări UE; Nextstellis în SUA și Canada), în combinație cu drospirenonă 3 mg.9
Proprietatea distinctivă a estetrolului este comportamentul său ca agonist/antagonist mixt al receptorului estrogenic în funcție de țesut — un concept denumit NEST (Native Estrogen with Selective action in Tissues). Față de EE, E4 are o afinitate de legare la ERα semnificativ mai mică și necesită doze de 15 mg/zi pentru a obține supresia foliculară adecvată (față de 0,015–0,035 mg pentru EE).6
Studiul NCT02957630 a demonstrat că E4 15 mg/DRSP 3 mg (Drovelis) nu modifică semnificativ generarea de trombină față de baseline, în contrast cu EE/levonorgestrel și EE/drospirenonă, care cresc markeri procoagulanți (protrombina F1+2, D-dimeri). Datele farmacologice sunt promițătoare pentru profilul de siguranță vasculară.10
Chiar dacă studiile de coagulare sunt favorabile, RCP-ul Drovelis avertizează explicit: „Deoarece nu sunt încă disponibile date epidemiologice cu CHC ce conțin estetrol, avertismentele sunt considerate aplicabile utilizării Drovelis." Studiile epidemiologice mature de TEV pentru Drovelis vor fi disponibile probabil abia după 2028–2030.9
2.4 Tabel comparativ: parametrii farmacologici cheie
| Parametru | EE (COC clasice) | E2/E2V (COC moderne & THS oral) | CEE (THS oral) | E4 (COC gen. nouă) | E2 transdermic (THS) |
|---|---|---|---|---|---|
| Afinitate ERα vs E2 | 2× mai mare | Referință | Mix (estronă dom.) | Redusă (~0,6×) | Referință |
| Prim pasaj hepatic | Masiv | Moderat (oral) | Moderat | Moderat (oral) | Absent |
| Creștere SHBG | ~385% 7 | ~56% (E2V) 7 | ~100–200% | Minimă | Minimă |
| Generare trombină | Crescută | Moderat crescută (oral) | Crescută | Nesemnificativă 10 | Nesemnificativă 8 |
| Scop primar | Contracepție, hiperandrogenism |
Contracepție modernă / THS | THS orală clasică | Contracepție cu profil vascular teoretic optim | THS; profil de risc optim |
2.5 Riscul de TEV: oral vs. transdermic: date epidemiologice robuste
Meta-analiza Mohammed et al. (J Clin Endocrinol Metab 2015;100(11):4012–4020; DOI 10.1210/jc.2015-2237) — 15 studii observaționale, n=28.160 femei, urmărire 3–20 de ani:
THS orală: RR TEV = 1,63 (95% CI 1,40–1,90) față de neutilizare; pentru TVP izolată: RR = 2,09 (95% CI 1,35–3,23).
THS transdermică: RR TEV = 0,93 (95% CI 0,87–1,01) — practic identic cu neutilizarea.
Concluzie: calea transdermică elimină aproape complet excesul de risc trombotic asociat estrogenilor.8
Studiul de cohortă Vinogradova et al. (BMJ 2019) — 5.795 cazuri TEV + 21.670 controale, date QResearch/CPRD (UK, 1998–2017):
| Regim THS | OR TEV (95% CI) | Interpretare clinică |
|---|---|---|
| CEE (Premarin) + acetat de medroxiprogesteron (Provera) | 2,10 (1,92–2,31) |
Cel mai mare risc din THS; de evitat la orice factor de risc |
| E2 oral (Estrofem, Progynova) + noretisteron (Primolut N) | 1,92 (1,66–2,21) |
Risc crescut semnificativ |
| E2 oral (Estrofem, Progynova) + progesteron micronizat (Utrogestan) | 1,35 (1,18–1,55) |
Risc redus față de combinațiile cu progestine sintetice |
| E2 oral (Estrofem, Progynova) + didrogesteron (Duphaston) | 1,18 (0,98–1,42) |
Cel mai mic risc dintre combinațiile orale |
| E2 transdermic (Estradot, Oestrogel, Divigel) ± orice progestogen | 0,93 (0,87–1,01) |
Fără exces de risc față de neutilizare — de preferat la orice factor de risc |
Ghidul IMS 2025/2026 stabilește că 17β-estradiolul transdermic este preparatul de primă alegere pentru THS la femeile cu orice factor de risc cardiovascular sau trombotic (IMC >30, vârstă >55 ani, fumat, diabet, HTA sau trombofilie heterozigotă). Combinarea cu progesteron micronizat (Utrogestan — progesteron) sau didrogesteron (Duphaston — didrogesteron) conferă cel mai bun profil de siguranță pentru THS pe termen lung.2
Progestative: generații, profiluri androgenice și selecție clinică
.png)
Componenta progestativă a oricărui preparat hormonal are rolul fundamental de a proteja endometrul de efectul proliferativ necontrolat al estrogenilor, prevenind hiperplazia endometrială și, implicit, carcinomul endometrial la orice femeie cu uter intact care primește estrogeni sistemici. Această funcție este obligatorie: orice terapie estrogenică sistemică la femei nehisterectomizate necesită opoziție progestativă.11
Dincolo de protecția endometrială, progestativele diferă radical prin: afinitate pentru receptorii androgenici, mineralocorticoizi și glucocorticoizi; profil metabolic; impact pe coagulare și tensiune arterială; și, conform datelor mai recente, risc de meningiom la doze mari sau utilizare prelungită.
3.1 Clasificare biochimică și generații
| Generație / clasă | DCI reprezentative (mărci originale) | Origine chimică | Androg. | Antiandrog. | Antimineraloc. | Context preferențial |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Gen. I — estrani | Noretisteron / noretindronă (Primolut N, Activelle, Trisequens) |
Derivat 19-nortestosteron | ++ | — | — | THS secvențială, sângerări uterine, endometrioză (linia 2) |
| Gen. II — gonani | Levonorgestrel (Microgynon, Mirena, Kyleena, Jaydess) |
Derivat 19-nortestosteron | + | — | — | COC cu cel mai mic risc TEV; DIU-LNG prima linie |
| Gen. III | Desogestrel (Cerazette, Marvelon) Gestoden (Logest) Norgestimat (Cilest) |
Derivat 19-nortestosteron (selectiv) | + slab | — | — | POP (desogestrel); COC cu supresie ovulației mai bună |
| Gen. IV — drospirenonă | Drospirenonă (Yasmin, Yaz, Drovelis) |
Derivat spironolactonă | — | ++ | +++ | SOPC, acnee, PMDD (Yaz 24/4 — indicație FDA) |
| Progesteron natural | Progesteron micronizat (Utrogestan 100/200 mg) |
Progesteron bioidentic | — | — | — | THS, suport de fază luteală, FIV; cel mai bun profil de siguranță |
| Retroprogesteron | Didrogesteron (Duphaston — didrogesteron pur) În combinații: Femoston 1/10, 2/10 |
Izomer retro al progesteronului | — | — | — | THS, iminență de avort, suport luteal (LOTUS I) |
| 19-norprogesteron | Acetat de nomegestrol (Lutenyl, Zoely) Acetat de clormadinon |
Derivat 17α-OH-progesteron | — | + | — | COC; restricție EMA iulie 2022 — risc meningiom |
| Progestine endometrioză | Dienogest (Visanne; Qlaira — combinat cu E2V) |
Hibrid 19-nor + 17α-cianometil | — | ++ | — | Prima linie în endometrioză; 2 mg/zi continuu |
| Antiandrogen potent | Acetat de ciproteronă (CPA) (Androcur 10/50 mg; Diane-35 — cu EE) |
Derivat 17α-OH-progesteron | — | +++ (max) |
— | Hirsutism sever, acnee severă; restricție EMA ≥10 mg/zi |
| Injectabil | Acetat de medroxiprogesteron (Depo-Provera 150 mg IM) |
Derivat 17α-OH-progesteron | + | — | — | Contracepție injectabilă; semnal meningiom BMJ 2024; pierdere DMO |
3.2 Profilul androgenic și implicațiile clinice
Unul dintre cele mai critice criterii de selecție a progestativelor este activitatea androgenică reziduală, care poate fie exacerba, fie ameliora tabloul clinic al pacientei:
Progestative androgenice (levonorgestrel, noretisteron) — pot agrava acneea, seboreea, hirsutismul și pot reduce fracția HDL a colesterolului. Sunt de evitat la paciente cu SOPC cu hiperandrogenism manifest sau cu alopecie androgenică.
Progestative neutre sau antiandrogene (drospirenonă, dienogest, acetat de ciproteronă, acetat de nomegestrol) — adaugă valoare clinică prin supresie androgenică periferică. Sunt de preferat în SOPC, acnee, hirsutism și PMDD.
Drospirenonă merită atenție specială: ca derivat al spironolactonei, acționează și ca antagonist al receptorilor mineralocorticoizi, antagonizând retenția hidrosalină indusă de estrogen. Efectul practic: mai puține edeme, mai puțină tensiune mamară, mai puține fluctuații ponderale, aspect care îmbunătățește aderența la tratament. Dozele de 3 mg DRSP din Yasmin/Yaz echivalează farmacologic cu aproximativ 25 mg spironolactonă.12
3.3 Progesteron natural vs. progestative sintetice — datele privind cancerul de sân
Diferența dintre progesteronul micronizat (Utrogestan) și progestinele sintetice din punct de vedere al riscului de cancer mamar este una dintre cele mai discutate teme din endocrinologia reproductivă post-WHI.
Sinteza cohortei E3N franceze (Fournier et al., n=80.377 femei urmărite 8 ani): estradiol + progesteron micronizat sau didrogesteron NU sunt asociate cu creștere semnificativă a riscului de cancer de sân (RR ≈1,0), spre deosebire de estradiol + progestin sintetic (acetat de medroxiprogesteron sau noretisteron), la care RR crește la 1,4–1,6.
RR pooled progesteron natural vs progestin sintetic = 0,67 (95% CI 0,55–0,81) — profil de risc mamar cu ~33% mai favorabil.13
Mecanismele moleculare propuse: progesteronul natural activează calea PGRMC1, care inhibă proliferarea celulelor mamare; progestinele sintetice cu activitate androgenică sau glucocorticoidă activează semnalizarea prin receptori androgeni sau glucocorticoizi în celulele mamare, stimulând proliferarea.13
La femeile cu densitate mamară crescută, istoric familial de cancer de sân sau alți factori de risc mamar, progesteronul micronizat (Utrogestan — progesteron) sau didrogesteronul (Duphaston — didrogesteron) sunt progestativele de elecție pentru THS. Ghidul IMS 2025/2026 face această recomandare explicit, bazat pe datele cohortei E3N și pe meta-analiza Asi et al.2
Didrogesteronul (Duphaston) — indicații terapeutice specifice
Didrogesteronul (Duphaston) este un retroprogesteron (izomer spațial al progesteronului) cu afinitate înaltă și selectivă pentru receptorul de progesteron (PR), fără activitate la receptorii androgenici, estrogenici, mineralocorticoizi sau glucocorticoizi. Profilul farmacologic curat îl face candidatul ideal în mai multe situații:
Suport de fază luteală în FIV (studiul LOTUS I): Didrogesteronul oral 30 mg/zi s-a dovedit noninferior față de progesteronul micronizat vaginal 600 mg/zi pentru ratele de naștere vie, cu avantajul administrării orale față de cea vaginală.14
Iminență de avort (sarcina cu sângerare în T1): Meta-analiza Carp (2012, Gynecol Endocrinol) — rata avortului de 13% cu didrogesteron vs 24% cu placebo/repaus la pat — OR 0,47 (95% CI 0,31–0,70), reducere absolută de 11%.15
THS secvențială: Prezentă în preparatele Femoston 1/10, 2/10 (E2 + DYD secvențial) și Femoston Conti 1/5, 0,5/2,5 (E2 + DYD continuu), cu cel mai favorabil profil cardiovascular dintre combinațiile orale (OR TEV 1,18 în studiul Vinogradova).
Riscul de meningiom asociat progestativelor în doze mari este confirmat pentru mai multe molecule. Ierarhia riscului stabilit (2020–2024):
1. Acetat de ciproteronă ≥10 mg/zi — risc cel mai bine documentat; restricție EMA 2020; aHR până la 20× la doze cumulative mari.
2. Acetat de nomegestrol, acetat de clormadinon — restricție EMA iulie 2022.
3. Acetat de medroxiprogesteron depot — semnal Roland et al. BMJ 2024 (OR 5,55 la ≥ 1 an utilizare).
NU există semne pentru: levonorgestrel, progesteron micronizat, didrogesteron, dienogest, drospirenonă la dozele din COC.4,5
Contraceptive orale combinate (COC)
Contraceptivele orale combinate (COC) sunt cea mai utilizată metodă hormonală la nivel mondial, dar nu sunt echivalente între ele. Alegerea unui COC specific trebuie să țină cont de diagnosticul primar, profilul de risc al pacientei și obiectivul terapeutic, fie că acesta este exclusiv contraceptiv, fie că există o indicație suplimentară (acnee, hirsutism, endometrioză, PMDD).
4.1 Riscul de TEV în funcție de tipul de progestativ. Date comparative
Meta-analiza Dragoman et al. (Int J Gynaecol Obstet 2018; PMC5969307): 22 studii, n=26.100 cazuri TEV, a stabilit levonorgestrelul ca progestativ de referință (RR=1) și a calculat riscul relativ pentru celelalte progestative în combinație cu EE 30–35 mcg:16
| COC (DCI + marcă originală) | RR TEV vs LNG (95% CI) | Cazuri / 10k / an | Profil androgenic |
|---|---|---|---|
| Levonorgestrel + EE 30 mcg (Microgynon, Rigevidon) |
1,0 — referință | 5–7 | Androgenic (+) |
| Norgestimat + EE 35 mcg (Cilest) |
~1,0–1,2 | 5–7 | Slab androgenic |
| Gestoden + EE 30/20 mcg (Logest, Minesse) |
1,27 (1,15–1,41) | 7–9 | Slab androgenic |
| Desogestrel + EE 30/20 mcg (Marvelon, Mercilon) |
1,46 (1,33–1,59) | 8–10 | Slab androgenic |
| Drospirenonă + EE 30/20 mcg (Yasmin, Yaz) |
~1,5–2,0 | 9–12 | Antiandrogenic (++); antimineralocorticoid (+++) |
| Acetat de ciproteronă + EE 35 mcg (Diane-35) |
1,29 (1,12–1,49) | 7–9 | Antiandrogenic (+++) — cel mai puternic |
| Dienogest + E2 valerat (Qlaira) |
Date limitate — estimat similar LNG |
~5–7 (est.) | Antiandrogenic (++) |
| Drospirenonă + estetrol 15 mg (Drovelis) |
Date epidemiologice indisponibile (2026) |
Necunoscut | Antiandrogenic (++); antimineralocorticoid (+++) |
Riscul absolut de TEV la neutilizare: 2–5/10.000 femei/an; în sarcină: ~30/10.000; în lăuzie (primele 6 săptămâni): 100–400/10.000. Contextul contează.16
4.2 COC de elecție pe diagnostic
| Diagnostic | COC de elecție (DCI + marcă) | De evitat | Sursă |
|---|---|---|---|
| Contracepție pură (primul utilizator) |
Levonorgestrel + EE 30 mcg (Microgynon) — cel mai mic risc TEV documentat |
COC cu desogestrel sau drospirenonă dacă există factori de risc trombotic | WHO MEC 2015; Dragoman 2018 |
| SOPC — acnee / hirsutism ușor-moderat |
Drospirenonă + EE 30 mcg (Yasmin) sau + EE 20 mcg (Yaz) |
COC cu levonorgestrel sau noretisteron (androgene) | ESHRE/Monash PCOS 2023 |
| SOPC — acnee / hirsutism sever, refractar |
Acetat de ciproteronă 2 mg + EE 35 mcg (Diane-35) — doar după eșecul altor COC; reevaluare la 3–6 luni |
Utilizare pe termen lung fără reevaluare (risc meningiom) | Restricție EMA 2020 |
| PMDD | Drospirenonă 3 mg + EE 20 mcg, regim 24/4 (Yaz) — singurul COC cu indicație FDA aprobată pentru PMDD |
COC androgenice; regimuri 21/7 (intervalul liber lung agravează simptomele) | FDA approval; ACOG 2023 |
| Endometrioză | Dienogest + E2 valerat (Qlaira) sau orice COC monofazic în regim continuu (fără pauze) |
Regimuri ciclice (pauza menstruală întreține leziunile) | ESHRE Endometriosis 2022 |
| Dismenoree primară severă | Orice COC monofazic în regim continuu; Drospirenonă + EE (Yasmin) — efect antimineralocorticoid util |
Regim ciclic clasic (permite sângerare) | ACOG Practice Bulletin |
| Sângerări menstruale abundente (HMB) fără cauză organică | Dienogest + E2 valerat cvadrifazic (Qlaira) — singurul COC aprobat EMA pentru HMB fără cauză organică |
COC cu EE la risc trombotic crescut | EMA; RCP Qlaira |
| Risc trombotic moderat (IMC 30–35, fumat ușor, <35 ani) |
Estetrol 15 mg + drospirenonă 3 mg (Drovelis) — profil hemostatic favorabil; sau levonorgestrel + EE 20 mcg |
Desogestrel, gestoden + EE (risc TEV mai mare). Dacă risc înalt: POP sau DIU-LNG |
EMA; Klipping 2022 |
4.3 COC și comorbiditățile — categoriile WHO MEC
Criteriile de eligibilitate medicală OMS (WHO Medical Eligibility Criteria for Contraceptive Use, ediția a 5-a, 2015) clasifică metodele contraceptive în 4 categorii pe baza raportului beneficiu/risc în contextul diverselor comorbidități:17
| Comorbiditate | COC (MEC) | POP / imp. (MEC) | Recomandare practică |
|---|---|---|---|
| Obezitate IMC ≥30 (fără alți factori) |
2 | 1 | POP sau DIU-LNG preferate; COC cu LNG acceptabil la IMC 30–35 fără factori adiționali |
| HTA controlată (140–159/90–99 mmHg) |
3 | 1–2 | COC de evitat în general; POP, implant sau DIU-LNG de primă alegere |
| HTA severă ≥160/100 sau boală vasculară |
4 | 2 | COC contraindicat; DIU-LNG (Mirena) sau implant (Nexplanon) de elecție |
| Diabet zaharat fără complicații |
2 | 2 | COC cu LNG acceptabil; monitorizare profil glicemic și TA |
| DZ cu complicații (nefropatie, retinopatie) |
3–4 | 2 | COC contraindicat sau de evitat; POP, implant sau DIU-LNG |
| Trombofilie majoră (Factor V Leiden, def. ATIII) |
4 | 2 | Toate COC contraindicate; DIU-LNG sau implant |
| Antecedente personale de TEV |
4 | 2 | Toate COC contraindicate; DIU-LNG sau implant |
| Migrenă cu aură (orice vârstă) |
4 | 2 | Toate COC contraindicate (risc AVC ischemic); POP sau DIU-LNG |
TEV sau embolie pulmonară activă/în anamneză · Trombofilie majoră documentată · Cardiopatie ischemică sau AVC ischemic în anamneză · Migrenă cu aură · Cancer de sân activ · Hepatită activă, ciroză decompensată · HTA ≥160/100 mmHg · DZ cu complicații vasculare · Fumătoare ≥15 țigarete/zi, vârstă ≥35 ani · Sarcină · Lupus cu anticorpi antifosfolipidici pozitivi · Alăptare <6 săptămâni postpartum
Progestative în monoterapie (POP, implant, DIU-LNG și injectabil)
Preparatele cu progestativ pur reprezintă alternativa esențială la COC pentru pacientele cu contraindicații la estrogen: trombofilie, HTA, migrenă cu aură, alăptare, fumat intens, antecedente de TEV. Spre deosebire de COC, preparatele progestative pure nu cresc riscul de TEV (cu excepția unui semnal modest pentru medroxiprogesteron depot) și sunt clasificate de WHO MEC categoria 1–2 în cele mai multe comorbidități.
| Metodă | DCI (marcă originală) | Pearl Index | Durată | DMO | Particularități clinice |
|---|---|---|---|---|---|
| POP desogestrel | Desogestrel 75 mcg (Cerazette) |
0.17 | Zilnic; fereastră 12h |
Neutru | Suprimă ovulația în 97% din cicluri; potrivit la alăptare, migrenă cu aură, HTA |
| POP drospirenonă | Drospirenonă 4 mg (Slynd) |
~0.7 | Regim 24/4; fereastră 24h |
Neutru | Efect antimineralocorticoid; profil benefic în HTA ușoară; fără risc TEV documentat |
| Implant subdermic | Etonogestrel 68 mg (Nexplanon) |
<0.1 | 3 ani | Neutru | Cel mai eficient contraceptiv reversibil; sângerări imprevizibile (efect advers frecvent) |
| DIU-LNG 52 mg | Levonorgestrel 52 mg (Mirena) |
0.1–0.2 | 8 ani (FDA 2022) |
Neutru | Indicații extra: HMB, endometrioză, protecție endometrială în THS; amenoree la 50% după 1 an |
| DIU-LNG 19.5 mg | Levonorgestrel 19.5 mg (Kyleena) |
0.29 (5a) | 5 ani | Neutru | Tijă mai mică (28 mm) — potrivit pentru nulipare; ovulație prezervată mai frecvent |
| DIU-LNG 13.5 mg | Levonorgestrel 13.5 mg (Jaydess) |
0.33 (3a) | 3 ani | Neutru | Tijă cea mai mică (28 mm); eficiență ceva mai redusă față de Mirena |
| Injectabil depot | Acetat de medroxiprogesteron 150 mg IM (Depo-Provera) |
0.2 | La 12 săpt. | ↓ reversibil | Avertisment FDA black-box: pierdere DMO reversibilă; semnal meningiom BMJ 2024 (OR 5.55 la ≥1 an); întoarcerea fertilității întârziată 6–12 luni |
Indicații clare pentru POP/implant/DIU-LNG în locul COC: alăptare (primele 6 săptămâni postpartum) · migrenă cu aură · antecedente de TEV · trombofilie documentată · HTA ≥140/90 mmHg · fumătoare >35 ani · DZ cu complicații vasculare · lupus cu anticorpi antifosfolipidici · imobilizare prelungită · dorință de contracepție de lungă durată (LARC).
Avantaj metabolic suplimentar: preparatele progestative pure nu modifică semnificativ profilul lipidic, tensiunea arterială sau hemostaza la dozele utilizate în contracepție (excepție: Depo-Provera la utilizare prelungită).
Terapia hormonală de substituție (THS) la menopauză
Terapia hormonală de substituție rămâne intervenția farmacologică cea mai eficientă pentru simptomele vasomotorii (bufeuri, transpirații nocturne) și simptomele genitourinare ale menopauzei (GSM). Dezbaterea post-WHI (2002) a fost clarificată de studii ulterioare, WHI estrogen-only (2004), KEEPS (2012), ELITE (2016) și ghiduri recente, care au restabilit indicațiile clare și au identificat populațiile în care THS este benefică.18
6.1 Fereastra de oportunitate și principiul timing-ului
THS inițiată în primii 10 ani de la menopauză sau înainte de vârsta de 60 de ani prezintă cel mai favorabil raport beneficiu/risc: reduce simptomele vasomotorii, previne pierderea osoasă și are efect neutru sau cardioprotector. THS inițiată după această fereastră (vârstă >60 ani sau >10 ani postmenopauză) este asociată cu risc cardiovascular crescut fenomen cunoscut ca „efectul timing-ului" sau „ipoteza momentului oportun".18
6.2 Preparate disponibile — THS completă
| Tip preparat | DCI (marcă originală) | Indicație principală | Observații |
|---|---|---|---|
| E2 transdermic + P4 oral ★ Combinație de elecție |
Estradiol (Estradot, Oestrogel, Divigel) + progesteron micronizat (Utrogestan) |
THS la femei cu uter; orice profil de risc |
OR TEV 0,93; cel mai mic risc de cancer mamar; progesteron pur oral 100–200 mg seara |
| E2 transdermic + DIU-LNG | Estradiol (Oestrogel, Estradot) + levonorgestrel (Mirena) |
THS la femei cu uter + HMB sau nevoie de contracepție | Protecție endometrială optimă; evită expunerea sistemică la progestogen |
| E2 oral + DYD secvențial | Estradiol (Estrofem) + didrogesteron (Duphaston); sau combinat (Femoston 1/10, 2/10) |
THS secvențială (perimenopauzal, cu sângerare de privare) |
OR TEV 1,18 — cel mai mic risc din combinațiile orale; profil mamar favorabil |
| E2 oral + DYD continuu | Estradiol + didrogesteron (Femoston Conti 1/5, 0,5/2,5) |
THS continuă (postmenopauza stabilă, fără sângerare dorită) |
Amenoree la majoritatea pacientelor; comoditate crescută |
| E2 transdermic — monoterapie | Estradiol (Estradot 25/50/75/100, Climara, Oestrogel) |
THS la femei histerectomizate | Fără necesarul de progestogen; dozare 25–100 mcg/24h |
| Tibolon | Tibolon (Livial) 2,5 mg/zi | Simptome vasomotorii + libidou scăzut + osteoporoză | Activitate estrogenică + progestogenică + androgenică; NU în cancer mamar sau endometrial în anamneză |
| Bazedoxifen + CEE (fără progestogen) |
Bazedoxifen 20 mg + CEE 0,45 mg (Duavive) |
Simptome vasomotorii la femei cu uter care nu tolerează progestagenii | TSEC (tissue-selective estrogen complex); BZA protejează endometrul; NU la antecedente de TEV |
6.3 Tratamentul GSM (sindromul genitourinar al menopauzei)
GSM afectează 50–70% dintre femeile postmenopauzale și include: uscăciune vaginală, dispareunie, disurie, infecții urinare recurente. Tratamentul local este primul pas și rămâne sigur inclusiv la paciente cu antecedente de cancer de sân (la indicație oncologică):19
| Preparat | DCI (marcă originală) | Doză | Observații |
|---|---|---|---|
| Estriol vaginal | Estriol (Ovestin cremă/ovule) |
0,5 mg ×2 / săpt. (întreținere) |
Absorbție sistemică neglijabilă; sigur la paciente cu cancer mamar (consult oncologic obligatoriu) |
| Estradiol vaginal | Estradiol (Vagifem 10 mcg tablete) |
10 mcg / zi × 14 zile, apoi ×2 / săpt. |
Niveluri serice practic nedetectabile la doza de 10 mcg; profilul local cel mai sigur |
| DHEA vaginal | Prasterone (Intrarosa 6,5 mg) |
1 ovul vaginal seara, zilnic |
Conversie locală intracrină în E2 și T; fără creștere sistemică semnificativă; aprobat FDA 2016, EMA 2018 |
| Ospemifen (oral) |
Ospemifen (Osphena 60 mg) |
60 mg / zi oral, cu masă lipidică |
SERM; alternativă orală pentru paciente care refuză preparatele vaginale; contraindicat la antecedente de TEV |
✔ THS rămâne cea mai eficientă intervenție pentru simptome vasomotorii moderate-severe.
✔ 17β-estradiolul transdermic este de preferat față de CEE la orice pacientă cu factori de risc cardiovascular sau trombotic.
✔ Progesteronul micronizat (Utrogestan) sau didrogesteronul (Duphaston) sunt de elecție față de MPA sau noretisteron în THS pe termen lung.
✔ Durata THS nu este limitată arbitrar, se continuă cât beneficiile depășesc riscurile, cu reevaluare anuală individualizată.18
6.4 Situații speciale: insuficiența ovariană prematură (POI) și menopauza chirurgicală
La femeile cu insuficiență ovariană prematură (POI) (diagnosticată înainte de 40 ani) sau menopauză chirurgicală, THS este indicată până cel puțin la vârsta menopauzei naturale (51 ani) pentru:20
Prevenire: osteoporoză accelerată · boală cardiovasculară prematură · declin cognitiv precoce · simptome urogenitale severe.
Doze necesare: de obicei mai mari față de menopauza naturală (E2 transdermic 100 mcg sau E2 oral 2 mg/zi).
Contracepție: THS nu este contraceptivă, 5–10% dintre femeile cu POI pot ovula spontan; se adaugă o metodă contraceptivă dacă fertilitatea nu este dorită.
Monitorizare: densitometrie osoasă (DXA) la diagnostic și la 2 ani; profil lipidic, TA, mamografie conform vârstei.
Androgeni și testosteron: Hipogonadism masculin și HSDD feminin
Terapia cu testosteron ocupă roluri clinice distincte la bărbați față de la femei. La bărbați, scopul este corectarea hipogonadismului documentat; la femei, singura indicație evidence-based este tulburarea dorinței sexuale hipoactive (HSDD) la postmenopauză simptomatică. Confuzia dintre aceste indicații și utilizarea necorespunzătoare a dozelor masculine la femei este o sursă frecventă de erori terapeutice.
7.1 Hipogonadism masculin. Preparate și selecție clinică
Ghidul Endocrine Society 2018 (Bhasin S et al., J Clin Endocrinol Metab 2018;103(5):1715–1744; DOI 10.1210/jc.2018-00229) definește hipogonadismul ca simptome clinice + testosteron total <300 ng/dL (10,4 nmol/L) la două măsurători matinale în absența unei boli acute.21
| Formulare | DCI (marcă originală) | Doză și ritm | Profil niveluri | Particularități |
|---|---|---|---|---|
| Gel transdermic 1–2% | Testosteron (Testogel 50 mg/5 g; Tostran 2%) |
25–100 mg / zi, aplicat pe umăr/abdomen |
Stabil | Prima linie — niveluri stabile, titrare ușoară; risc de transfer cutanat la parteneri/copii |
| Injectabil undecanoat (depozit) |
Testosteron undecanoat 1.000 mg IM (Nebido) |
1.000 mg la 10–14 săptămâni | Foarte stabil | Aderență excelentă (4 injecții/an); necesită 2 injecții la 6 săptămâni pentru saturația inițială |
| Injectabil esteri (ciclu scurt) |
Testosteron enantat 250 mg IM (Sustanon 250) |
250 mg la 2–3 săptămâni | Variat (peak-val) | Fluctuații simptomatice între administrări; fenomene de „peak” (policitemie) la 48–72h post-injectare |
| Oral | Testosteron undecanoat oral (Andriol Testocaps 40 mg) |
120–240 mg / zi în 2–3 prize, cu masă lipidică | Variabil | Absorbție limfatică (ocolește prim pasaj); biodisponibilitate impredictibilă; opțiune de rezervă |
Cancer de prostată activ sau suspectat · Cancer mamar masculin · Hematocrit >54% · Apnee obstructivă de somn severă netratată · Insuficiență cardiacă decompensată · Dorință de fertilitate (TRT suprimă spermatogeneza - alternativă: gonadotropine exogene)
Monitorizare obligatorie: T total + hematocrit la 3, 6, 12 luni, apoi anual · PSA la bărbații >40 ani · TA · Lipide.
7.2 Testosteron la femei > 40, singura indicație evidence-based: HSDD
Davis SR et al., J Clin Endocrinol Metab 2019;104:4660–4666 (DOI 10.1210/jc.2019-01603) susținut de 11 societăți internaționale (Endocrine Society, IMS, NAMS, RCOG, ISSWSH):
„Singura indicație evidence-based pentru terapia cu testosteron la femei este tratamentul femeilor postmenopauzale cu tulburare a dorinței sexuale hipoactive (HSDD) ce le cauzează disconfort personal semnificativ ."
NU există dovezi suficiente pentru testosteron la femei în scopul de: îmbunătățire cognitivă · creștere masă musculară · ameliorare dispoziție · prevenire osteoporoză · combatere oboseală.22
Dozare și monitorizare la femei
Ținta terapeutică: niveluri de testosteron total în limitele superioare ale intervalului fiziologic premenopauzal (0,5–2,4 nmol/L sau 15–70 ng/dL, în funcție de laborator). Nu se vizează niveluri suprafizologice.
Formulare recomandată: transdermică. Plasturele specific feminin Intrinsa (testosteron 300 mcg/zi) a fost retras de Procter & Gamble din toate piețele în 2012 din motive comerciale, lăsând fără produs aprobat oficial pentru femei în Europa. Practica curentă utilizează off-label 1/10 din doza masculină din Testogel sau Tostran: aproximativ 0,5 g de gel/zi (echivalent cu ~5 mg de testosteron/zi).
Preparatele masculine au concentrații de 10–20× față de nevoile feminine. Titrarea incorectă → niveluri suprafiziologice → acnee severă, hirsutism, clitoridomegalie, modificări vocale (parțial ireversibile). Monitorizare obligatorie: T total + SHBG la 4–6 săptămâni după inițiere, la 3 luni, apoi la 6 luni. Se ajustează doza pentru a rămâne în intervalul fiziologic premenopauzal.22
7.3 DHEA vaginal (prasterone) pentru sindromul genitourinar la femei cu contraindicații la estrogeni
Prasterone (Intrarosa) este dehidroepiandrosteronă (DHEA) în formulare vaginală, aprobată de FDA în 2016 și de EMA în 2018 pentru dispareunie moderată-severă din GSM la femei postmenopauzale. Mecanismul de acțiune se bazează pe conversia intracelulară: DHEA este transformat local în celulele vaginale: atât în estrogeni, cât și în androgeni, fără creștere semnificativă a nivelurilor sistemice.23
Doză: 6,5 mg ovul vaginal inserat seara, zilnic.
Eficacitate: comparabilă cu estriolul vaginal pentru dispareunie (diferență nesemnificativă în meta-analizele CADTH 2023).
Avantaj: acționează atât pe simptomele estrogenice cât și pe cele androgenice (libidou, sensibilitate); potențial util la pacientele cu cancer de sân pe inhibitori de aromatază unde estrogenii vaginali sunt controversați (nivelurile sistemice de E2 rămân sub limita de detectare la doza aprobată).
Monitorizare: nu necesită monitorizare de rutină a nivelurilor hormonale la doza aprobată.23
Antiandrogeni: SOPC, hirsutism și acnee androgenică
Tratamentul tulburărilor androgen-dependente la femei (hirsutism, acnee severă, alopecie androgenetică) urmează o ierarhie clinică bine definită. Prima linie rămâne combinația COC ± modificare a stilului de viață, iar antiandrogenii sunt adăugați la pacientele cu răspuns inadecvat după 6 luni de COC sau la cele cu hiperandrogenism marcat de la diagnostic.24
8.1 Antiandrogeni în practica endocrinologică
| DCI | Marcă originală | Mecanism principal | Doză tipică | Indicații și particularități |
|---|---|---|---|---|
| Spironolactonă | Aldactone, Verospiron | Antagonist competitiv AR + inhibiție 17α-hidroxilază | 100–200 mg / zi | Prima linie de adăugat la COC; off-label; risc de hiperkaliemie (monitorizare K+); teratogen → contracepție obligatorie |
| Acetat de ciproteronă (CPA) |
Androcur 10/50 mg; component Diane-35 |
Antagonist AR + activitate progestogenică + supresie gonadotropă | 2 mg (Diane-35); 10–100 mg / zi (mono) |
Cel mai puternic antiandrogen; restricție EMA 2020 ≥10 mg/zi (risc meningiom dozodependent, aHR până la 20× la doze cumulative mari) |
| Flutamidă | Flutamin, Eulexin | Antagonist AR non-steroidian | 250–750 mg / zi | RECOMANDARE PUTERNICĂ ÎMPOTRIVA utilizării (Endocrine Society 2018) — hepatotoxicitate idiosincratică, inclusiv cazuri fatale raportate |
| Bicalutamidă | Casodex | Antagonist AR non-steroidian (profil hepatic superior flutamidei) |
10–50 mg / zi | Alternativă emergentă la flutamidă; RCT Moretti 2018 — superior COC+placebo la SOPC sever; monitorizare ALT/AST lunar primele 4 luni |
| Finasteridă | Propecia 1 mg; Proscar 5 mg | Inhibitor selectiv 5α-reductază tip II | 1–5 mg / zi (off-label feminin) |
Util în alopecie androgenetică feminină; teratogen absolut categoria X; contracepție obligatorie |
| Dutasteridă | Avodart | Inhibitor dual 5α-reductază tip I + II | 0,5 mg / zi | Off-label feminin; supresie DHT mai puternică; teratogen absolut; nu se manipulează capsulele sfărâmate |
| Eflornitin topic | Vaniqa cremă 13,9% | Inhibitor ireversibil ornitin-decarboxilază | Aplicare ×2 / zi | Aprobat de FDA în 2000 pentru hirsutism facial; 32% îmbunătățire marcată la 24 săpt.; recurența creșterii părului în 8 săpt. după întrerupere |
8.2 Algoritm decizional pentru hirsutism premenopauzal
Ghidul Endocrine Society 2018 (Martin KA et al., J Clin Endocrinol Metab 2018;103(4):1233–1257; DOI 10.1210/jc.2018-00241) propune un algoritm secvențial:24
Pasul 1 (lună 0): Inițiere COC cu profil antiandrogenic (Yasmin, Yaz) sau cu acetat de ciproteronă (Diane-35) la severitate marcată. Modificare stil de viață dacă IMC > 25.
Pasul 2 (luna 6): Evaluarea răspunsului. Dacă insuficient → adăugare spironolactonă 100 mg/zi (titrare graduală la 200 mg).
Pasul 3 (luna 12): Răspuns inadecvat → ia în considerare finasteridă 2,5–5 mg/zi sau bicalutamidă 25–50 mg/zi; consultă dermatologul pentru tratament local (eflornitină, electroliză).
Pasul 4 (luna 18+): Eșec terapeutic → recomandă fotoepilare laser (lumină intens pulsată) + continuă terapia hormonală pentru prevenirea reapariției.
Toți antiandrogenii sistemici (spironolactonă, finasteridă, dutasteridă, bicalutamidă, flutamidă) sunt teratogeni absoluți; pot feminiza fetusul masculin (hipospadias, micropenis, criptorhidism). Contracepție obligatorie pe toată durata tratamentului + 1 lună post-întrerupere. COC îndeplinește și rolul contraceptiv și sinergia terapeutică, combinația este standardul de îngrijire.
Inhibitori de aromatază, agenți GnRH și SERM
Această secțiune acoperă trei clase complementare care extind arsenalul terapeutic al endocrinologului: inhibitorii de aromatază (letrozol - prima linie pentru ovulație în SOPC), agenții GnRH (de la agoniștii clasici la antagoniștii orali moderni: Ryeqo, Yselty) și modulatorii selectivi ai receptorului de estrogen (SERM), cu indicații variate de la osteoporoză la GSM.
9.1 Inhibitori de aromatază: letrozol în SOPC și endometrioză
Letrozolul (Femara) este recomandat ca tratament farmacologic de primă linie pentru inducerea ovulației la femeile cu SOPC și infertilitate anovulatorie, conform ghidului ESHRE/Monash 2023.25
Legro RS et al., N Engl J Med 2014;371(2):119–129 (DOI 10.1056/NEJMoa1313517) RCT, n=750 femei cu SOPC:
Naștere: letrozol 27,5% vs clomifen 19,1% (p=0,007) - beneficiu absolut 8,4%
Ovulație cumulativă: letrozol 61,7% vs clomifen 48,3% (p<0,001)
Sarcini gemelare: letrozol 3,4% vs clomifen 7,4%, fără diferență statistică, dar trend favorabil letrozolului
Pierdere de sarcină: 31,8% vs 29,1%, fără diferență semnificativă statistic.26
| DCI | Marcă originală | Doză tipică | Indicații endocrinologice / ginecologice |
|---|---|---|---|
| Letrozol | Femara | 2,5–7,5 mg / zi × 5 zile (z3–z7 sau z5–z9) |
Prima linie în inducția ovulatorie în SOPC; off-label în endometrioză rezistentă (combinat cu COC/progestogen) |
| Anastrozol | Arimidex | 1 mg / zi | Cancer mamar adjuvant postmenopauzal; rol limitat off-label în endometrioză |
| Exemestan | Aromasin | 25 mg / zi | Cancer mamar adjuvant; chimioprevenție premenopauzală (studiul MAP.3, Goss NEJM 2011) |
9.2 Agenți GnRH: de la agoniștii clasici la antagoniștii orali
Inițial dezvoltați pentru tratamentul cancerului de prostată, agenții GnRH au revoluționat managementul endometriozei și al fibroamelor uterine simptomatice. Generația nouă de antagoniști GnRH orali (relugolix, linzagolix, elagolix) reprezintă schimbarea de paradigmă a ultimilor 5 ani: administrare orală, debut rapid, opțional cu add-back integrat în comprimat.
Agoniștii GnRH — preparate depot
| DCI | Marcă originală | Doză și cale | Indicații principale |
|---|---|---|---|
| Leuprorelină acetat | Lupron, Eligard, Prostap | 3,75 mg / lună SAU 11,25 mg / 3 luni IM/SC |
Endometrioză, fibrom uterin, cancer prostată, pubertate precoce |
| Triptorelin | Decapeptyl, Diphereline | 3,75 mg / lună SAU 11,25 mg / 3 luni IM |
Idem leuprorelină; popular în Europa |
| Goserelin | Zoladex | 3,6 mg / lună implant SC |
Endometrioză, fibrom, oncologie |
| Buserelin | Suprefact, Suprecur | 1.200 mcg / zi intranazal SAU SC |
Endometrioză, downregulation pentru FIV |
Pentru tratamentele cu agonisti ai GnRH cu durată > 6 luni, add-back therapy este obligatorie pentru prevenirea pierderii de DMO și a simptomelor vasomotorii. Schema standard: tibolon 2,5 mg/zi SAU estradiol 1 mg + noretisteron acetat 0,5 mg/zi. Conceptul de „fereastră estrogenică" (niveluri E2 25–40 pg/mL) păstrează eficacitatea pe endometrioză fără pierdere osoasă.
Antagoniștii GnRH orali, generația 2020+
| DCI | Marcă (UE/SUA) | Compoziție și doză | Indicații | Particularități |
|---|---|---|---|---|
| Relugolix + E2 + NETA | Ryeqo (UE/UK) Myfembree (SUA) |
Relugolix 40 mg + E2 1 mg + NETA 0,5 mg, 1 cpr / zi | UE/UK: fibrom uterin + endometrioză; SUA: HMB + endometrioză |
Add-back integrat; trialuri clinice LIBERTY (fibrom) și SPIRIT (endometrioză), eficacitate >75% vs placebo |
| Linzagolix | Yselty (UE) | 100 mg SAU 200 mg / zi (cu sau fără add-back) |
UE: fibrom uterin (toate dozele); endometrioză (200 mg + add-back) | Singurul antagonist cu dozaj flexibil; regimul de 100 mg fără add-back este permis la paciente care nu tolerează E2/NETA |
| Elagolix | Orilissa (SUA, fără ABT) Oriahnn (SUA, cu ABT) |
150 mg ×1 / zi SAU 200 mg ×2 / zi |
SUA: endometrioză (Orilissa); fibrom (Oriahnn — combinație cu E2/NETA) | Durată limitată: 24 luni la doza de 150 mg, 6 luni la doza de 200 mg ×2 (fără ABT); nu este aprobat în UE |
Antagoniștii GnRH injectabili — pentru FIV
Cetrorelix (Cetrotide) 0,25 mg SC/zi și ganirelix (Orgalutran, Antagon) 0,25 mg SC/zi sunt utilizați pentru prevenirea ovulației premature în ciclurile de FIV cu stimulare ovariană. Inițiere la diametrul folicular > 14 mm sau la doza fixă din ziua 5 a stimulării.
9.3 SERM, modulatori selectivi ai receptorului de estrogen
| DCI | Marcă originală | Doză | Indicații, date pivotale și particularități |
|---|---|---|---|
| Tamoxifen | Nolvadex | 20 mg / zi × 5–10 ani |
Adjuvant cancer mamar ER+; trial ATLAS (Davies Lancet 2013): beneficiu suplimentar la 10 ani; risc cancer endometrial HR 1,74 (1,30–2,34); supraveghere ginecologică obligatorie |
| Raloxifen | Evista | 60 mg / zi | Osteoporoza postmenopauzală, trial MORE: ↓ fracturi vertebrale 50% (Ettinger JAMA 1999); chimioprevenție mamară, trial STAR (Vogel 2010): 76% din eficacitatea tamoxifenului cu profil de siguranță mai bun |
| Ospemifen | Osphena | 60 mg / zi cu masă lipidică |
Dispareunie din GSM, trial pivotal Portman 2013 (Menopause): toate co-end-pointuri p≤0,0001 vs placebo; alternativă orală pentru paciente care refuză preparatele vaginale |
| Bazedoxifen + CEE (TSEC) |
Duavive (UE) Duavee (SUA) |
BZA 20 mg + CEE 0,45 mg / zi |
THS fără progestogen la femei cu uter intact care nu tolerează progestativele; trial SMART (Pickar 2009, Pinkerton 2014) hiperplazie endometrială <1%, comparabil cu placebo |
Cadre decizionale, stratificarea riscurilor și interacțiuni
Această secțiune finală sintetizează deciziile clinice pentru toate diagnosticele acoperite în articol, oferind un instrument de referință rapidă pentru practica zilnică. Toate recomandările sunt aliniate cu ghidurile internaționale 2022–2026 și sunt nuanțate pe profilul individual de risc al pacientei.
10.1 Tabel decizional complet — diagnostic → medicament de elecție
| Diagnostic | Prima linie | A doua linie | Sursă ghid |
|---|---|---|---|
| SOPC — infertilitate anovulatorie | Letrozol 2,5–7,5 mg z3–z7 (Femara) | Clomifen + metformină; gonadotropine; drilling laparoscopic | ESHRE/Monash 2023 |
| SOPC — manifestări cutanate (acnee/hirsutism) |
COC cu drospirenonă (Yasmin/Yaz) ± spironolactonă 100 mg/zi |
Diane-35 (CPA+EE); bicalutamidă 25–50 mg; finasteridă 2,5–5 mg | Endocrine Society 2018 |
| SOPC — profil metabolic / IR | Modificare stil viață + mio-inozitol/D-chiro-inozitol (40:1) sau metformină 1.500 mg/zi | GLP-1 RA (semaglutidă/liraglutidă) off-label la IMC ≥30 | PCOS 2023; Cochrane 2019 |
| Endometrioză, durere (primă linie) |
COC continuu SAU dienogest 2 mg (Visanne) SAU LNG-IUS (Mirena) | Ryeqo (relugolix-CT); Yselty 200 mg + ABT; GnRH agonist + add-back | ESHRE 2022 |
| Endometrioză, durere refractară | Ryeqo sau Yselty 200 mg + ABT | Chirurgie laparoscopică conservatoare (reluare hormonală post-op ≥18–24 luni) |
ESHRE 2022 |
| PMDD | Drospirenonă 3 mg + EE 20 mcg regim 24/4 (Yaz) | SSRI luteal (sertralină, citalopram) sau continuu | FDA; ACOG 2023 |
| THS menopauză — femeie cu uter |
E2 transdermic 50 mcg (Estradot, Oestrogel) + progesteron micronizat 100 mg/zi seara (Utrogestan) |
LNG-IUS (Mirena) ca progestogen; Femoston oral; Duavive (BZA+CEE) | IMS 2025/2026 |
| THS menopauză — histerectomizată |
E2 transdermic 25–50 mcg monoterapie (Estradot, Climara) | E2 oral 1 mg (Estrofem) dacă transdermic este indisponibil | IMS 2025/2026 |
| Hipogonadism masculin clasic | Testosteron gel 50 mg/zi (Testogel) SAU undecanoat IM 1.000 mg / 12 săpt. (Nebido) | T enantat 250 mg IM la 2–3 săpt. (Sustanon) | Endocrine Society 2018 |
| HSDD feminin postmenopauzal | T transdermic 1/10 din doza masculină (~5 mg/zi din Testogel, off-label) |
(nicio altă opțiune evidence-based) | Global Consensus 2019 |
| Hirsutism — diagnostic primar |
COC antiandrogenic + spironolactonă 100 mg/zi | Diane-35 (CPA+EE); finasteridă 2,5 mg/zi; eflornitin topic (Vaniqa) | Endocrine Society 2018 |
| Acnee hormonală feminină (moderată-severă) |
COC antiandrogenic (Yaz, Diane-35) | + spironolactonă 50–100 mg/zi; izotretinoin (consult dermatologic) | AAD; ESDR |
| Osteoporoză postmenopauzală | Bisfosfonați (acid alendronic, zoledronic) | Denosumab; raloxifen 60 mg/zi (Evista) dacă riscul vertebral este predominant | IOF; AACE |
| GSM — simptome vulvovaginale |
Estriol vaginal 0,5 mg ×2/săpt (Ovestin) SAU E2 vaginal 10 mcg (Vagifem) | Prasterone 6,5 mg/zi (Intrarosa); ospemifen 60 mg/zi (Osphena) | IMS 2025/2026 |
| HMB fără cauză organică | LNG-IUS 52 mg (Mirena) — reducere 80–90% volum |
Acid tranexamic; AINS; Qlaira (E2V+DNG); Ryeqo dacă există fibrom | NICE; FIGO |
| Fibrom uterin simptomatic | LNG-IUS, AINS, COC; Ryeqo sau Yselty | Embolizare, miomectomie, histerectomie | ACOG; EMA |
10.2 Stratificarea riscului (TEV absolut la 10.000 femei/an)
| Categorie de expunere | Cazuri TEV / 10.000 femei / an |
Categorie risc |
|---|---|---|
| Femei fără contracepție (baseline) | 2–5 | Risc bazal |
| COC cu levonorgestrel (Microgynon) | 5–7 | Risc minim |
| COC cu desogestrel / gestoden / drospirenonă / CPA | 9–12 | Risc moderat |
| Drovelis (E4+DRSP) — date epidemiologice indisponibile | Necunoscut (estimat ≤LNG) |
Așteptat redus |
| POP, implant, LNG-IUS, preparate progestative pure | 2–5 | (≈ baseline) |
| THS oral CEE + MPA (Premarin + Provera) | ~10–15 | Risc semnificativ |
| THS oral E2 + P4 micronizat sau DYD | ~6–8 | Risc ușor crescut |
| THS transdermic E2 ± orice progestogen | ~3–5 | (≈ baseline) |
| Sarcină (toate trimestrele) | ~30 | Risc înalt |
| Lăuzie (primele 6 săptămâni postpartum) | 100–400 | Risc maximal |
Riscul trombotic al COC-urilor moderne (9–12 cazuri/10.000/an) este de 3–4× mai mic față de riscul din sarcina pe care metoda contraceptivă o previne. Această perspectivă este esențială atunci când discutăm cu pacienta o strategie terapeutică. Abandonul unei metode contraceptive sigure din motive de „risc trombotic” poate, paradoxal, expune femeia la un risc mult mai mare prin sarcina nedorită care urmează.
10.3 Interacțiuni medicamentoase relevante endocrinologic
| Asocierea | Efectul | Recomandare practică |
|---|---|---|
| COC + rifampicină / rifabutină | ↓ Eficacitate contraceptivă (inducție CYP3A4) |
Metodă contraceptivă alternativă neafectată de primul pasaj hepatic (DIU-LNG, implant) |
| COC + antiepileptice (carbamazepină, fenitoină, fenobarbital, topiramat ≥200 mg) |
↓ Eficacitate contraceptivă | DIU-LNG (Mirena) sau DMPA; interacțiune critică cu antiepilepticele inductoare enzimatice |
| COC + lamotrigină | ↓ Nivel lamotrigină (clearance crescut) |
Risc crescut de convulsii; necesită monitorizare și ajustarea dozei de antiepileptic; consult neurologie |
| COC + Hypericum perforatum (sunătoare) |
↓ Eficacitate contraceptivă | Evitare absolută; pacienta trebuie avertizată privind riscul major al suplimentelor pe bază de sunătoare |
| COC + ART HIV (efavirenz, nevirapină, ritonavir-boosted) |
↓ Eficacitate contraceptivă variabilă | Se preferă opțiuni LARC stabile: DIU-LNG sau injectabil depot (DMPA) |
| Drospirenonă (COC/POP) + IECA / ARB / spironolactonă / AINS |
↑ K+ seric (cumul de efect antialdosteronic) |
Monitorizare potasiu la inițiere și la 1 lună; precauție majoră în caz de IRC, insuficiență cardiacă sau diabet zaharat |
| Testosteron + warfarină / DOAC | ↑ INR / Risc hemoragic | Potențare reciprocă a efectului anticoagulant; monitorizare INR strânsă la inițierea și la modificarea dozelor de testosteron |
| Tamoxifen + SSRI (paroxetină, fluoxetină) |
↓ Eficacitate tamoxifen (inhibiție CYP2D6 → ↓ endoxifen activ) |
Interacțiune clinică critică în oncologie; de preferat citalopram, escitalopram sau venlafaxină la pacientele aflate sub tratament cu tamoxifen |
10.4 Recomandări practice
- Anamneză personală și familială: TEV, AVC, IM, cancer hormono-dependent, migrenă, lupus, trombofilie cunoscută. Anamneza familială de TEV < 50 de ani la rude de gradul I = indicație de screening pentru trombofilie.
- Examen clinic minim: TA, IMC, examen mamar, palpare hepatică. La inițierea COC sau THS: TA bazală + reevaluare la 3 luni.
- Investigații paraclinice: bilanț lipidic, glicemie/HbA1c, ALT/AST, TSH (la simptome). Pentru testosteron la bărbat: T total matinal (×2), LH/FSH, PSA > 40 de ani, hematocrit.
- Educarea pacientei despre semnele de alarmă: ACHES (Abdominal pain, Chest pain, Headache severe, Eye problems, Severe leg pain), orice apariție impune prezentare imediată la medic.
- Reevaluare periodică: COC anual; THS anual sau la modificarea simptomelor; testosteron la 3, 6, 12 luni primul an, apoi anual.
- Documentarea deciziei terapeutice: consimțământ informat, raportul beneficiu/risc discutat, alternative oferite, protejează atât pacienta, cât și pe medic.
10.5 Limite ale dovezilor și aspecte deschise
- Estetrol/drospirenonă (Drovelis): datele farmacologice și de coagulare sunt favorabile, dar datele epidemiologice mature de TEV vor fi disponibile probabil abia după 2028–2030.
- Bicalutamida în SOPC: există un singur RCT mare, multicentric (Moretti 2018); profilul de siguranță hepatică necesită monitorizare strictă.
- Inozitolii (mio-inozitol + DCI): heterogenitate semnificativă a preparatelor disponibile (raport mio:DCI variabil); calitatea cohortelor de evidență mai joasă decât pentru metformină. Recomandarea PCOS 2023 îi include ca opțiune emergentă.
- THS și prevenția cognitivă: meta-analize recente sugerează un posibil efect protector cu inițiere precoce (studiul KEEPS Cognitive); evidența nu este suficientă pentru a recomanda THS exclusiv pentru profilaxie cognitivă.
- Testosteron la femei: lipsa preparatelor specifice pentru femei în multe jurisdicții (după retragerea Intrinsa în 2012) forțează folosirea off-label a preparatelor masculine la 1/10 din doză, cu risc semnificativ de supradozaj dacă nu se titrează atent.
- Riscul de meningiom progestin-asociat: semnalul evoluează rapid; după restricțiile pentru CPA (2020), nomegestrol și clormadinon (iulie 2022), datele Roland et al. BMJ 2024 a confirmat semnal și pentru MPA depot la utilizare ≥ 1 an (OR 5,55). Supraveghere reglementară activă în 2026.
- Antagoniștii GnRH orali: durata maximă de tratament rămâne deschisă (extensia LIBERTY-3, SPIRIT-EXT, 2 ani); preocuparea persistentă pentru DMO la utilizare prelungită.
- Riscul de cancer endometrial cu tamoxifen: rămâne relevant; discuția cu pacienta trebuie să includă riscul ATLAS (3,1% la 10 ani de utilizare extinsă vs 1,6% control).
Trei principii directoare pentru practica zilnică
- Calea de administrare contează mai mult decât molecula: estradiolul transdermic elimină majoritatea riscurilor trombotice asociate estrogenilor orali. La orice pacientă cu factori de risc CV, calea transdermică este standardul de îngrijire.
- Progestivul ales modifică profilul de risc al întregului preparat: progesteronul natural (Utrogestan) și didrogesteronul (Duphaston) au profil mamar și CV superior progestinelor sintetice (MPA, noretisteron). În contracepție, levonorgestrelul rămâne progestativul cu cel mai mic risc de TEV.
- Diagnosticul dictează molecula: pentru ovulație în SOPC - letrozol, nu clomifen. Pentru endometrioză - dienogest sau LNG-IUS prima linie, antagoniști GnRH orali (Ryeqo, Yselty) linia a doua. Pentru hirsutism - COC + spironolactonă, nu Diane-35 ca primă alegere. Pentru THS - E2 transdermic + progesteron micronizat, nu CEE + MPA.
Articolul de față reprezintă o sinteză a literaturii medicale și a ghidurilor internaționale actualizate la mai 2026 și este destinat exclusiv profesioniștilor din domeniul sănătății (endocrinologi, ginecologi, farmaciști, medici de familie). Conținutul nu înlocuiește judecata clinică individualizată, examenul direct al pacientei și consultarea ghidurilor naționale în vigoare. Deciziile terapeutice trebuie să țină cont de contextul clinic complet, comorbiditățile pacientei și preferințele acesteia, în cadrul unui proces de consimțământ informat. Marca comercială a fiecărui produs este indicată cu titlu informativ. Formulările generice echivalente sunt disponibile pe piață și pot fi prescrise conform protocoalelor locale.
Referințe
- Teede HJ et al. Recommendations from the 2023 International Evidence-based Guideline for the Assessment and Management of PCOS. J Clin Endocrinol Metab 2023;108(10):2447–2469. DOI: 10.1210/clinem/dgad463
- International Menopause Society (IMS). IMS Recommendations — Full Document 2025/2026. imsociety.org
- Becker CM et al. ESHRE guideline: endometriosis. Hum Reprod Open 2022;2022(2):hoac009. DOI: 10.1093/hropen/hoac009
- Weill A et al. Intracranial meningiomas and cyproterone acetate: cohort of 253,777 users. BMJ 2021;372:n37. DOI: 10.1136/bmj.n37
- Roland N et al. Progestogen use and risk of intracranial meningioma: national case-control study. BMJ 2024;384:e078078. DOI: 10.1136/bmj-2023-078078
- Stanczyk FZ et al. Comparison of estrogenic components used for hormonal contraception. Contraception 2024;132:110359. DOI: 10.1016/j.contraception.2023.110359
- Stocco B et al. Estradiol Valerate vs Ethinylestradiol in Combined Oral Contraceptives: Effects on the Pituitary-Ovarian Axis. Contraception 2022. PMID: 35279718
- Mohammed K et al. Oral vs Transdermal Estrogen Therapy and Vascular Events: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Clin Endocrinol Metab 2015;100(11):4012–4020. DOI: 10.1210/jc.2015-2237
- EMA. Drovelis (estetrol/drospirenone) — EPAR Product Information. ema.europa.eu (accesat mai 2026)
- Klipping C et al. Low Thrombin Generation in Users of a Contraceptive Containing Estetrol and Drospirenone. Front Reprod Health 2022. PMC9759169. DOI: 10.3389/frph.2022.1008722
- World Health Organization. Medical Eligibility Criteria for Contraceptive Use, 5th edition. WHO, 2015.
- van Vloten WA et al. The effect of 2 combined oral contraceptives containing either drospirenone or cyproterone acetate on acne and seborrhea. Cutis 2002;69(4 Suppl):2–15.
- Asi N et al. Progesterone vs. synthetic progestins and the risk of breast cancer: a systematic review and meta-analysis. Syst Rev 2016;5(1):121. DOI: 10.1186/s13643-016-0294-5
- Tournaye H et al. (LOTUS I). A Phase III RCT comparing dydrogesterone vs. micronised progesterone for luteal support in IVF. Hum Reprod 2017;32(5):1019–1027. DOI: 10.1093/humrep/dex023
- Carp H. A systematic review of dydrogesterone for the treatment of threatened miscarriage. Gynecol Endocrinol 2012;28(12):983–990. DOI: 10.3109/09513590.2012.702875
- Dragoman MV et al. A systematic review and meta-analysis of venous thrombosis risk among users of combined oral contraception. Int J Gynaecol Obstet 2018;141(3):287–294. DOI: 10.1002/ijgo.12455. PMC5969307
- World Health Organization. Medical Eligibility Criteria for Contraceptive Use, 5th edition. WHO, 2015. ISBN: 9789241549158. Actualizare US-MEC 2024: CDC.
- International Menopause Society. IMS Recommendations — Full Document 2025/2026. Climacteric 2025. Disponibil la: imsociety.org
- Portman DJ et al. Ospemifene, a novel selective estrogen receptor modulator for treating dyspareunia associated with postmenopausal vulvar and vaginal atrophy. Menopause 2013;20(6):623–630. DOI: 10.1097/gme.0b013e318279ba64. PMID: 23361170
- European Society of Human Reproduction and Embryology. ESHRE Guideline: Management of Women with Premature Ovarian Insufficiency. Hum Reprod 2016;31(5):926–937. DOI: 10.1093/humrep/dew027
- Bhasin S et al. Testosterone Therapy in Men With Hypogonadism: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2018;103(5):1715–1744. DOI: 10.1210/jc.2018-00229
- Davis SR et al. Global Consensus Position Statement on the Use of Testosterone Therapy for Women. J Clin Endocrinol Metab 2019;104(10):4660–4666. DOI: 10.1210/jc.2019-01603
- Labrie F et al. Intravaginal prasterone (DHEA): An intracrinology-based therapy for the genitourinary syndrome of menopause. Climacteric 2022;25(1):1–11. DOI: 10.1080/13697137.2021.1923328. NCBI Bookshelf: NBK605107
- Martin KA et al. Evaluation and Treatment of Hirsutism in Premenopausal Women: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2018;103(4):1233–1257. DOI: 10.1210/jc.2018-00241
- Teede HJ et al. Recommendations from the 2023 International Evidence-based Guideline for the Assessment and Management of Polycystic Ovary Syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2023;108(10):2447–2469. DOI: 10.1210/clinem/dgad463 + Hum Reprod DOI: 10.1093/humrep/dey256
- Legro RS et al. Letrozole versus Clomiphene for Infertility in the Polycystic Ovary Syndrome (PPCOS II). N Engl J Med 2014;371(2):119–129. DOI: 10.1056/NEJMoa1313517
- Donnez J, Taylor HS, Stewart EA et al. Relugolix combination therapy for uterine fibroid-associated heavy menstrual bleeding (LIBERTY 1 & 2). N Engl J Med 2021;384(7):630–642. DOI: 10.1056/NEJMoa2008283
- Giudice LC, As-Sanie S et al. Once daily oral relugolix combination therapy versus placebo in patients with endometriosis-associated pain (SPIRIT 1 & 2). Lancet 2022;399(10343):2267–2279. DOI: 10.1016/S0140-6736(22)00622-5
- Davies C et al. Long-term effects of continuing adjuvant tamoxifen to 10 years versus stopping at 5 years (ATLAS). Lancet 2013;381(9869):805–816. DOI: 10.1016/S0140-6736(12)61963-1. PMID: 23219286
- Vogel VG et al. Update of the NSABP Study of Tamoxifen and Raloxifene (STAR) P-2 Trial. Cancer Prev Res 2010;3(6):696–706. DOI: 10.1158/1940-6207.CAPR-10-0076. PMID: 20404000
- Pinkerton JV et al. Effects of bazedoxifene/conjugated estrogens on the endometrium and bone (SMART-5). J Clin Endocrinol Metab 2014;99(2): E189–E198. DOI: 10.1210/jc.2013-1707. PMID: 24438370
Farmacologie și nutriție bazate pe dovezi, pentru profesioniștii din sănătate și publicul informat
© 2026 Iulian Bounegru · pharmacoach.ro · Mai 2026
Comentarii
Trimiteți un comentariu
Lăsați un comentariu cu întrebarea sau opinia dvs. Voi răspunde în cel mai scurt timp posibil.
Vă rog să rețineți că informațiile de pe acest blog nu înlocuiesc un consult medical de specialitate. Pentru probleme urgente, adresați-vă medicului sau farmacistului.